Il territorio di San Casciano risulta abitato già in epoca etrusca come dimostrano i ritrovamenti di Montefiridolfi (Tomba dell’Arciere) e Valigondoli (scavi di Poggio La Croce). In epoca romana era una stazione di posta (mansio) al decimo miglio da Florentia.

Il toponimo Decimo che ancora si lega alla Pieve di Santa Cecilia a Decimo, presso San Casciano Val di Pesa, citata già nel 1043, costituisce il ricordo di una pietra miliare (decimum lapidem) di un’importante strada romana, forse quella che doveva unire le colonie di Florentia e Sena Julia. Ritrovamenti archeologici e stratificazione toponomastica attestano l’antichità dell’insediamento, la cui densità sembra trovare conferma nella presenza sul territorio di ben quattro pievi (oltre a Decimo, San Pancrazio, Sugana e Campoli) e di un elevato numero di chiese che da queste dipendevano, relative ai vari “popoli”. Questa densa umanizzazione, che oggi distingue il paesaggio delle campagne attorno a San Casciano, era certamente in atto già nel Medioevo, appoggiata in un primo tempo ai numerosi castelli che vi sono documentati come infeudati all’episcopato fiorentino o a potenti consorterie, quali i Gherardini, Buondelmonti e i Cavalcanti, e che oggi appaiono trasformati in ville-fattorie (Bibbione, Castelvecchio, Fabbrica, Lilliano, Montefiridolfi, Montepaldi, Pergolato e altri) o declassati a dimore rurali (Argiano, Castelbonsi, Montauto, Monteclavi, Montecampolesi, Montefolchi).

San Casciano viene inizialmente ricordato come feudo dei vescovi fiorentini, che nel 1241 concessero i primi statuti civili. In seguito, nel 1278, l’amministrazione passò alla repubblica di Firenze. Poco dopo divenne capoluogo di una Lega e quindi di una Podesteria comprendente anche la Lega di Campoli, per un totale di oltre quaranta “popoli”. L’importanza raggiunta da San Casciano è tale che, nello Statuto della Podestà del Comune di Firenze del 1325, una delle principali strade che escono dalla città è detta “strada per quam itur ad Sanctum Cassianum“, che è poi quella che conduce “versus civitatem Senarum et versus romanam Curiam“. Che poi San Casciano fosse intimamente legato alla viabilità lo dimostra la sua stessa forma urbana, originata da un incrocio di strade: quella ricordata ed un’altra che, con andamento prevalente di crinale, percorreva le colline alla destra della Pesa, dal Chianti a Montelupo, sull’Arno. Tuttavia, determinante al fine del suo sviluppo fu anche la crescita della produttività agricola legata all’affermazione della mezzadria, che accentuò la diffusione dell’insediamento sparso e la formazione di centri di scambio, quali Mercatale e lo stesso castello di San Casciano “a Decimo” che assunse i caratteri di grossa “terra murata”, munita di forti difese subito dopo la metà del Trecento, ancor oggi largamente attestate.

Nella prima metà del Trecento infatti, privo di qualsiasi difesa, San Casciano diventò preda di condottieri e capitani di ventura. Fu occupato prima da Arrigo VII Imperatore dal novembre 1312 al 13 gennaio 1313 quindi da Castruccio Castracani che nel febbraio 1326 saccheggiò il borgo e lo arse, infine nel luglio del 1343 da Fra Moriale. Proprio a seguito di questi fatti, la repubblica fiorentina decise nel 1354 di fortificare il borgo. Le mura di forma vagamente poligonale erano pronte nel 1355 e a maggior garanzia di difesa nel 1356 fu aggiunto un cassero, in parte tuttora esistenti.

In precedenza il Duca d’Atene aveva progettato di trasformare il villaggio in un castello da ribattezzare “Castel Ducale”, ma il progetto tramontò insieme al suo ideatore. Nel 1420 Sancasciano ospita il Papa Martino V presso una proprietà dei Vettori, denominata La Torre, lasciandovi in ringraziamento un’indulgenza chiamata “Perdoncino” da celebrarsi ogni 15 di settembre nella adiacente cappella intitolata a Santa Maria della Pace]. Nel 1494 Carlo VIII re di Francia si accampò in prossimità del paese senza però farvi ingresso. Prima di andarsene comunque fece un cospicua donazione al locale convento francescano. Nel 1512 presso L’Albergaccio (località Sant’Andrea in Percussina) iniziò l’esilio di Niccolò Machiavelli e fu in quel periodo che poté scrivere le sue opere più note come Il Principe e La Mandragola. Con la nascita del Granducato di Toscana cessò la sua funzione militare e la storia seguì quella regionale.

Nel 1880, dopo che il Granducato di Toscana aveva lasciato il posto al Regno d’Italia, gli elettori di San Casciano elessero deputato nella propria circoscrizione quel Sidney Sonnino che sarebbe poi diventato Presidente del Consiglio dei ministri dall’8 febbraio al 29 maggio 1906 e dall’11 dicembre 1909 al 31 marzo 1910. Pochi anni dopo, nel 1891, San Casciano venne collegato con Firenze dalla ormai scomparsa tramvia a vapore, voluta per poter dare un collegamento su rotaia verso Firenze anche alla zona del Chianti, che era rimasta esclusa sia dalla Ferrovia Centrale Toscana (Firenze – Empoli – Siena – Chiusi) sia dalla ferrovia Firenze – Roma.

Il 26 luglio 1944 San Casciano subì un devastante bombardamento alleato che unito alle mine tedesche ridussero il paese quasi in macerie. Lenta e non ovunque rigorosa fu la ricostruzione.